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每一個有性生殖的生物，其生命都是從受精開始的。
受精是胚胎發育的第一步，它始于精子在一系列化學信號的引導下到達卵子，然后通過特定的蛋白質相互作用與卵子的表面結合。這種結合使精子和卵子的細胞膜融合，并且使彼此的遺傳物質融合形成受精卵——一個最終會長成新生命的單細胞。
斑馬魚的精子進入一個可以與精子結合的斑馬魚卵子。（圖/IMP）
盡管受精是一個非常重要的過程，但我們對精子和卵子是如何接觸并最終融合的確切機制仍缺乏理解。目前，我們對脊椎動物的精子與卵子相互作用的分子基礎的了解，主要來自于對小鼠和魚類的遺傳學研究。
在過去的20年里，科學家已經確定了許多對哺乳動物的精子與卵子相互作用至關重要的蛋白質。然而，能直接顯示出在生化和結構上的相互作用并促進受精的，只有位于精子表面的Izumo1和位于卵子膜上的Juno。
用紅色和綠色標記的小鼠卵子受精的熒光顯微鏡圖像。DNA被標記為藍色，卵子的受體蛋白“Juno”被標記為綠色，卵子的細胞質被標記為紅色。（圖/Yonggang Lu, Osaka University）
這就引發了兩個關鍵的疑問：在精子與卵子的結合和融合過程中，是否還存在其他的關鍵因素？這些因素又是如何共同促進這一過程的？
在一項新發表于《細胞》雜志的研究中，一個國際研究團隊利用人工智能工具AlphaFold的擴展——AlphaFold-Multimer，發現了一種新的、能促進精子和卵子之間的首次分子連接的蛋白質復合物。這一發現解釋了一種對受精至關重要的鎖鑰機制在脊椎動物中是共有的。
開啟受精的基礎
對于有性生殖的生物來說，一個新生命的發展是由精子和卵子的融合所開啟的，這一高度選擇性的一次性事件，依賴于精子與卵子特有的特殊分子機制。多年來，在基因篩選的幫助下，科學家確定了幾種與之相關的蛋白質。
在新的研究中，研究人員使用AI探索了對受精至關重要的基因列表，目的是研究這些蛋白質是如何在分子水平上起作用并相互作用的。
AlphaFold是一項基于序列來預測單個蛋白質結構的技術。現在，研究人員利用更新的AlphaFold-Multitimer來預測不同蛋白質如何相互作用并形成復合物。
他們將初步分析的重點放在精子表面的已知蛋白質上，并使用AlphaFold-Multitimer來識別受精過程中其他的潛在參與者。具體一點地說，他們匯集了一份預計存在于精子膜上的蛋白質清單，并使用AlphaFold-Multitimer對其進行生物信息學篩選，其中包含了數千項預測。AlphaFold-Multitimer預測了哪些蛋白質有可能發生相互作用，并篩選出有望進行進一步測試的蛋白質。
精子三聚體
通過這一初步的篩選，研究人員發現精子表面上的兩種已知與受精有關的蛋白質——Izumo1和Spaca6，不僅會相互作用，而且還與第三種此前未知的蛋白質相互作用。而這種以前從未被表征過的新蛋白質就是Tmem81。
由Izumo1（黃）、Spaca6（淡紫）和Tmem81（紅）組成的精子三聚體。（圖/Deneke et al. 2024）
根據AlphaFold-Multimer的預測，這三種精子蛋白質會結合在一起，形成一個三聚體。為了驗證AlphaFold-Multitimer的預測，研究人員對斑馬魚、小鼠，以及人類細胞進行了生物實驗。
實驗結果證實了，Tmem81對斑馬魚和小鼠的生育能力至關重要。而且與預測的一致，Izumo1、Spaca6和Tmem81在斑馬魚的精子中會相互作用，并且在人類細胞的體外實驗中也能相互作用。
斑馬魚的卵子（藍色）與精子（橙色）受精。（圖/IMP）
此外，尤為值得一提的是，研究人員還發現在斑馬魚中，這種精子三聚體會與一種名為“Bouncer”的卵子蛋白質相互作用，它能為Bouncer創造一個結合位點。我們可以將Bouncer比作一把鎖，只有擁有正確的鑰匙才能打開這把鎖所并進入卵子，它的作用等價于哺乳動物中的Juno。
斑馬魚是發育生物學研究中的一種重要的模型動物。（圖/IMP）
這些發現不僅證實了AlphaFold-Multimer的預測，而且還證實了它存在于不同脊椎動物群體的不同物種中——當它無法形成時，就會導致動物不育。
這種由三種蛋白質形成的精子三聚體，是一個令科學家驚喜的發現。雖然在不同物種中，為了誘發精子和卵子結合而發生相互作用的卵子蛋白質有所不同，但從進化的角度來看，這種精子三聚體在脊椎動物中是保守的——它在數百萬年中的進化中能得以保守的事實，凸顯了這種鎖鑰過程的重要性。
人類精子的熒光顯微圖像。（圖/IMP）
而更令科學家興奮的是，他們現在有了一種方法來可視化兩種已知的蛋白質如何與新的蛋白質相互作用并形成三聚體。研究人員希望，這一發有望帶來篩查不孕癥的新方法。
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