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溶血性疾病迎來治療新靶點(diǎn) 中國科研團(tuán)隊(duì)揭示紅細(xì)胞程序性死亡新機(jī)制

中新網(wǎng)上海4月19日電 (盛恭 許婧)華東理工大學(xué)劉琴教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合空軍軍醫(yī)大學(xué)附屬西京醫(yī)院胡興斌副教授團(tuán)隊(duì)揭示了一種紅細(xì)胞程序性死亡的新機(jī)制。

該研究首次揭示補(bǔ)體系統(tǒng)激活觸發(fā)紅細(xì)胞程序性死亡的新機(jī)制——血影蛋白依賴性死亡(spectosis),為溶血性疾病及炎癥性疾病的治療提供了全新藥物靶點(diǎn),不僅有助于人類疾病治療,未來也可拓展至畜禽、水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)感染性病害防控領(lǐng)域。

北京時間4月18日,國際期刊Cell(《細(xì)胞》)發(fā)表了相關(guān)研究成果。

北京時間4月18日,《細(xì)胞》期刊發(fā)表華東理工大學(xué)聯(lián)合團(tuán)隊(duì)最新成果。華東理工大學(xué)供圖

作為機(jī)體氧氣運(yùn)輸?shù)暮诵妮d體,紅細(xì)胞負(fù)責(zé)將血液里的氧氣輸送到各個器官,同時參與免疫調(diào)控。正常人體內(nèi)的紅細(xì)胞壽命平均為120天,但在病理狀態(tài)下,免疫系統(tǒng)就可能會錯誤識別紅細(xì)胞,“認(rèn)友為敵”發(fā)起攻擊,激活補(bǔ)體系統(tǒng)這一重要免疫防御機(jī)制,由此產(chǎn)生的膜攻擊復(fù)合物會在紅細(xì)胞表面“打孔鉆洞”,從而破壞細(xì)胞完整性,最終導(dǎo)致溶血。

研究人員介紹,針對溶血性疾病,當(dāng)前臨床應(yīng)用的補(bǔ)體抑制劑雖然能延緩溶血,但是細(xì)胞破壞過程一旦啟動,這些抑制劑也將回天乏術(shù),而且單靶點(diǎn)治療效果也受限。因此,解析補(bǔ)體攻擊引發(fā)的紅細(xì)胞內(nèi)部分子事件,開發(fā)針對性干預(yù)策略,成為提升療效的關(guān)鍵突破口。

研究團(tuán)隊(duì)通過構(gòu)建補(bǔ)體激活誘導(dǎo)溶血的體外模型發(fā)現(xiàn),補(bǔ)體信號的激活會依次引發(fā)紅細(xì)胞的程序化形態(tài)重塑,并伴隨著細(xì)胞內(nèi)容物的外排等變化。這就提示該過程可能存在程序性死亡機(jī)制。

“spectosis定義了一種紅細(xì)胞程序性死亡新機(jī)制,對于溶血性疾病的診斷和治療至關(guān)重要。”劉琴說。

科學(xué)構(gòu)想提出后,研究團(tuán)隊(duì)又通過體內(nèi)外機(jī)制進(jìn)行了深度驗(yàn)證。在動物實(shí)驗(yàn)中,研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了急性溶血性輸血反應(yīng)的小鼠模型,成功再現(xiàn)補(bǔ)體依賴性溶血進(jìn)程,相關(guān)實(shí)驗(yàn)從遺傳學(xué)角度驗(yàn)證spectosis的核心機(jī)制。

為了評估spectosis通路關(guān)鍵靶標(biāo)的治療價值,研究團(tuán)隊(duì)采用補(bǔ)體信號C3抑制劑和NLRP3炎癥小體抑制劑進(jìn)行干預(yù),發(fā)現(xiàn)兩種藥物聯(lián)合使用“協(xié)同增效”,顯示出“1 1>2”的治療效果。

“這項(xiàng)研究不僅系統(tǒng)闡明spectosis信號通路的分子機(jī)制,更創(chuàng)新性提出‘補(bǔ)體抑制 細(xì)胞死亡阻斷’的聯(lián)合治療方案。”劉琴表示,相較于現(xiàn)有單靶點(diǎn)治療,這種“雙管齊下”的策略可突破補(bǔ)體系統(tǒng)代償激活的瓶頸,為溶血性疾病治療開辟有效途徑。

目前,研究團(tuán)隊(duì)已著手建立以紅細(xì)胞spectosis為核心的藥物篩選平臺,首批篩選的藥物分子在養(yǎng)殖魚類感染性腸炎的口服治療中表現(xiàn)出良好效果。“未來,我們將和藥學(xué)專業(yè)教授緊密合作,精準(zhǔn)篩選靶向抑制補(bǔ)體激活及炎癥小體活化的藥物分子,為炎癥性疾病藥物開發(fā)貢獻(xiàn)力量。”劉琴說。(完)【編輯:李潤澤】

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