乙肝病毒（HBV）感染是全球重大的公共衛(wèi)生問題，急性乙肝未經(jīng)徹底治愈會發(fā)展為慢性乙肝，后者一旦沒有得到及時(shí)控制，這種疾病可能進(jìn)展為肝硬化甚至肝癌，現(xiàn)有治療藥物還無法實(shí)現(xiàn)慢性乙肝治愈。
近年來，一些正在開發(fā)的乙肝藥物，已在試圖朝著功能性治愈方向努力。現(xiàn)如今，又有在研藥物迎來新的突破。
近日，在2025年第60屆歐洲肝病學(xué)會年會上，上海賀普藥業(yè)以口頭報(bào)告形式公布賀普拉肽聯(lián)合PEG干擾素治療慢性乙肝II期臨床試驗(yàn)結(jié)果。
研究結(jié)果顯示，賀普拉肽顯著提高PEG干擾素治療HBV DNA應(yīng)答率，聯(lián)合治療24周部分受試者實(shí)現(xiàn)cccDNA清除，達(dá)到美國肝病研究學(xué)會AASLD-歐洲肝臟研究學(xué)會EASL關(guān)于乙肝治療滅菌性治愈（sterillising cure）標(biāo)準(zhǔn)。
這是全球范圍內(nèi)，極少數(shù)朝著乙肝治療滅菌性治愈方向開發(fā)的乙肝在研藥物。
不同等級治愈目標(biāo)
這些年來，我國在乙肝防控方面取得了顯著進(jìn)展，但負(fù)擔(dān)依舊沉重。
我國是全球慢性HBV感染人數(shù)最多的國家。世界衛(wèi)生組織2024年估計(jì)，我國慢性乙肝病毒感染人數(shù)為7970萬例（根據(jù)我國2020年全國乙肝血清流行病學(xué)結(jié)果估計(jì)為7500萬例），占全球慢性乙肝病毒感染人數(shù)的31.5%。
現(xiàn)有乙肝治療標(biāo)準(zhǔn)藥物，主要有兩種，一種是短期注射干擾素-α；另外一種是長期口服核苷類似物，前者上市時(shí)間已長達(dá)二十年，但存在的挑戰(zhàn)是無法維持長久治療，且有一定的副作用；后者副作用有所減少，但停藥后仍會出現(xiàn)乙肝病毒數(shù)量反彈，這兩種藥物皆無法實(shí)現(xiàn)乙肝治愈。
上海賀普藥業(yè)創(chuàng)始人劉宏利博士對第一財(cái)經(jīng)記者介紹稱，乙肝治愈標(biāo)準(zhǔn)可以分為五個(gè)等級，分別是程度性治愈（partialcure）、功能性治愈（functional cure）、理想的功能性治愈（idiaelisticfunctional cure）、滅菌性治愈（sterillising cure）、徹底性治愈（complete cure）。
第一個(gè)等級的程度性治愈，是指經(jīng)過乙肝藥物治療，停藥六個(gè)月之后，雖然乙肝表面抗原仍然存在，但病毒DNA數(shù)量仍被壓制著，病毒無法檢測出來，這種治愈，算是達(dá)到及格線的治愈。
第二個(gè)等級的功能性治愈，是指乙肝藥物治療一段時(shí)間后，不僅病毒DNA數(shù)量檢測不到，停藥之后，病毒DNA數(shù)量也不實(shí)現(xiàn)反彈，同時(shí)病毒表面抗原也轉(zhuǎn)陰了。
第三個(gè)等級屬于理想的功能性治愈，追求的是pgRNA實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)陰，這是乙肝病毒的前基因組RNA，它的轉(zhuǎn)陰標(biāo)志著乙肝病毒轉(zhuǎn)錄功能的失活，包括表面抗原在內(nèi)的病毒成分停止合成。
第四個(gè)等級是接近完全治愈，即病毒的cccDNA消失了，這是乙肝治愈的關(guān)鍵障礙，如果cccDNA消失的話，就是實(shí)現(xiàn)滅菌性治愈。
第五個(gè)等級則是徹底性治愈，是乙肝治療的完美境界。乙肝病毒有個(gè)特性，就是它的基因組會整合到人的基因組中去。如果把這種整合的DNA組也根除的話，機(jī)體中將沒有乙肝病毒的任何成分，那就是徹底性治愈了。乙肝DNA的整合跟肝癌的發(fā)生有關(guān)，乙肝病毒感染的終止將不再產(chǎn)生新的病毒DNA整合，已經(jīng)整合的病毒DNA將在免疫系統(tǒng)作用下逐漸被清除。
從現(xiàn)有在研乙肝藥物開發(fā)情況來看，更多還在尋求實(shí)現(xiàn)乙肝功能性治愈，而賀普拉肽則更深入一步，試圖往乙肝滅菌性治愈方向努力。
“之所以乙肝藥物開發(fā)困難重重，原因在于，一是，乙肝病毒會攜帶一種rcDNA，這是病毒里面包裹著的一種基因組，是一種松弛環(huán)狀的DNA，一旦感染細(xì)胞，rcDNA會進(jìn)入到細(xì)胞核并轉(zhuǎn)化為共價(jià)閉合環(huán)狀DNA（cccDNA），cccDNA是HBV所有病毒基因轉(zhuǎn)錄的模板，以微染色體的形式穩(wěn)定存在且難以清除，是HBV反復(fù)復(fù)發(fā)且難以清除的根本原因。cccDNA之前被認(rèn)為是很難去掉的，如果去不了的話，病毒會像草一樣重新長出，它是病毒復(fù)制的根源。二是，目前全球?qū)τ谝腋尾《镜膹?fù)制機(jī)理研究還不夠透徹。”劉宏利說。
藥物突破之處
賀普拉肽屬于cccDNA動(dòng)力學(xué)乙肝治療藥物。
關(guān)于賀普拉肽聯(lián)合PEG干擾素清除cccDNA可能的機(jī)理：賀普拉肽通過結(jié)合HBV干擾受體NTCP阻斷HBV感染，進(jìn)而抑制HBV rcDNA進(jìn)入細(xì)胞核形成cccDNA，阻斷cccDNA庫的補(bǔ)給；PEG干擾素通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)或激活干擾素受體介導(dǎo)的細(xì)胞天然免疫，加速cccDNA的消耗。兩種策略的結(jié)合，打破cccDNA庫的穩(wěn)態(tài)平衡，可能導(dǎo)致cccDNA庫的耗竭。
本次二期臨床試驗(yàn)共納入來自12個(gè)中心的96例患者，每組各24例。總體患者平均年齡35.3歲，80.2%為男性，80%為HBeAg（乙型肝炎病毒e抗原）陽性，HBV DNA和HBsAg平均水平為7.45 log IU/mL和3.96 log IU/mL。
治療24周結(jié)束時(shí)，賀普拉肽2.1mg、4.2mg、6.3mg或安慰劑組HBV DNA應(yīng)答率分別為78.3%, 87.5%, 70.8% and 58.3%，其中賀普拉肽4.2mg聯(lián)合干擾素治療組HBV DNA應(yīng)答率顯著高于干擾素單藥治療組（p=0.0248）。
基線和治療24周結(jié)束分別獲得21例和14例肝穿樣本，所有基線肝穿樣本cccDNA檢測均為陽性，各組基線cccDNA均值分別為3.5、2.4、3.9、3.0 log copies/μL，治療24周結(jié)束時(shí)賀普拉肽4.2mg和6.3mg劑量組分別有1/3例(33.3%)和2/5例(40.0%)肝穿樣本cccDNA低于檢測限，賀普拉肽2.1mg組和安慰劑組治療結(jié)束時(shí)肝穿樣本均為cccDNA陽性。
臨床試驗(yàn)過程中，賀普拉肽各劑量組耐受性良好，主要不良反應(yīng)由干擾素引起；賀普拉肽相關(guān)不良事件輕微，嚴(yán)重程度均不超過2級。
“從我們的研究情況來看，一些患者在經(jīng)過治療后，實(shí)現(xiàn)cccDNA清除的同時(shí)，停藥之后也不會出現(xiàn)反彈。我們目前已完成了二期臨床研究，計(jì)劃接下來再啟動(dòng)一個(gè)500多例的全球多中心三期臨床研究，進(jìn)一步驗(yàn)證乙肝治療滅菌性治愈情況。”劉宏利說，公司也計(jì)劃于2027年底完成三期確證研究。
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